L’impatto dell’infiammazione nella patogenesi

Le malattie che insorgono in una persona con infezione virale sono dovute direttamente all’azione del virus o ai processi infiammatori? Questa domanda è sintetizzata nel titolo del secondo Workshop internazionale Inflammation and chronic hepatitis/HIV infections: who is the driver? che si è tenuto a Milano il 30 e 31 gennaio. Sotto la direzione scientifica di Antonella D’Arminio Monforte dell’Università di Milano, AO San Paolo, Carlo Federico Perno dell’Università Tor Vergata di Roma e Massimo Puoti del Niguarda Ca’ Granda di Milano, si sono riuniti circa 300 professionisti di varia estrazione (infettivologi, virologi, gastroenterologi, epatologi, biologi, microbiologi). Le due giornate di lavoro sono state strutturate con l’obiettivo di favorire non solo un ampio confronto con i maggiori esperti del settore in un contesto di interdisciplinarietà, ma anche per dare a giovani ricercatori la possibilità di presentare propri lavori originali e di discuterli con le massime autorità scientifiche nei diversi ambiti di intervento.

«Si tratta del secondo evento di questo tipo che organizziamo, dopo il Workshop sull’eradicazione dell’anno scorso – spiega Antonella D’Arminio Monforte – L’idea è di avere qualcosa a metà tra la patogenesi e la clinica, che quindi coinvolga sia coloro che si occupano di ricerca di base e ricerca applicata che i clinici. In questa edizione abbiamo deciso di indagare il ruolo della infiammazione nel mantenere lo stato di malattia in corso di infezioni virali croniche, nella fattispecie nelle epatiti virali e in HIV, affrontando il tema dal punto di vista sia dei clinici che degli immunologi».

È facile comprendere che una replicazione di HIV attiva possa provocare infiammazione, ma questo fenomeno riguarda anche chi ha viremia undetectable, vero?
Sì è vero. Come abbiamo compreso bene studiando le strategie per l’eradicazione, il fatto di avere una viremia soppressa nel sangue non implica che il virus non c’è più. Tutti i farmaci che noi abbiamo a disposizione attualmente riescono a bloccare la replicazione virale ma non eliminano il virus. Quindi una certa quota di copie in alcune cellule ma anche nel plasma c’è sempre e questo contribuisce al mantenimento di uno stato di attivazione del sistema immunitario che, a sua volta, produce una infiammazione cronica.

È un fenomeno che riguarda tutte le persone con HIV indistintamente o ci sono delle caratteristiche per cui questi processi infiammatori sono più evidenti in alcuni soggetti?
Non è facile rispondere a questa domanda. Ovviamente non è un fenomeno che riguarda indistintamente tutti, ma bisogna tenere presente che lo stato di infiammazione può essere provocato da moltissimi fattori: non c’è solo il virus, ci sono le caratteristiche dell’ospite, le comorbidità, gli stili di vita. Se ci limitiamo ad analizzare i fattori legati al virus, tanto più c’è uno stato di persistenza della viremia in circolo o in specifici organi o popolazioni cellulari, tanto più intenso sarà lo stato infiammatorio. Ma, ripeto, tutte le altre variabili devono anch’esse essere tenute in conto.

Ed è possibile misurare i livelli di infiammazione? Che marker di laboratorio sono stati validati?
Nell’infezione da HIV, siamo arrivati ad avere un monitoraggio molto raffinato dal punto di vista virologico ma disponiamo di pochissimi parametri per valutare lo stato immunologico. Ci limitiamo alle conte dei linfociti T CD4+ e al rapporto CD4/CD8. Ma parametri che indichino lo stato di attivazione del sistema immunitario validati e entrati nell’uso clinico di fatto allo stato attuale non ce ne sono. Ci sono delle sottopopolazioni linfocitarie, in particolare i CD8/CD38, la cui quantificazione può essere eseguita abbastanza facilmente attraverso la citofluorimetria che viene impiegata abitualmente per la determinazione delle conte dei linfociti CD4+ dei pazienti HIV positivi e che, stando ad alcune ricerche, possono dare indicazioni interessanti. E ci sono anche i cosiddetti marker solubili, come le citochine proinfiammatorie. Tuttavia, si tratta di parametri molto meno specifici rispetto a quelli virologici, sono cioè maggiormente legati alle caratteristiche dell’ospite e si modificano in conseguenza di molti altri fattori indipendenti dall’infezione virale. Va anche detto che nessuno di questi parametri è ancora entrato stabilmente nella pratica clinica.

Perché? Non si considera utile monitorare il livello di infiammazione cronica?
In parte, la mancata introduzione del monitoraggio dei marker infiammatori nella pratica clinica è dovuto al fatto che non ci sono ancora dati robusti che ci permettano di capire come questi dati possano predire – e quindi prevenire – eventi clinici. In altre parole, come intervengo una volta che so che c’è uno stato più elevato di attivazione? Mentre se ho una carica di HIV elevata so che cambiando terapia ho buone probabilità di riuscire ad abbatterla, l’impatto del trattamento antiretrovirale sulla componente immunologica segue valutazioni più complesse. La terapia ARV ha come obiettivo il virus e l’abbattimento della replicazione virale: è chiaro che questo determina una diminuzione della quantità di virus che infetta le cellule linfocitarie con la conseguenza di provocare un aumento delle conte dei CD4+ e di ristorare il sistema immunitario. Ma poi c’è, ad esempio, il problema delle persone che rispondono bene alla terapia da un punto di vista virologico ma non ottengono un adeguato ripristino della risposta immunitaria (i cosiddetti immunological non responders). Esiste quindi il caso di soggetti che hanno uno stato di attivazione più persistente, che non si riesce a modificare con la terapia antiretrovirale. Quindi oltre al problema di individuare un marcatore utile, c’è da porsi anche quello di come impiegarlo nella pratica clinica.

Quindi non ci sono terapie efficaci per intervenire nel caso di elevati livelli infiammatori?
Nella clinica no. A livello sperimentale si sta provando qualcosa: banalmente anche i farmaci immunosoppressori possono aiutare a ridurre l’infiammazione. Però un conto è quello che si evidenzia in vitro, un conto è la pratica clinica, dove allo stato attuale non esistono farmaci che possono ridurre lo stato infiammatorio.

Cosa può fare, perciò, una persona con uno stato elevato di infiammazione per ridurre questa condizione?
Ci sono molti fattori su cui intervenire: ad esempio, può essere utile una valutazione della terapia antiretrovirale nell’ottica del miglioramento immunologico. Ma soprattutto bisogna capire quali altri fattori stiano eventualmente contribuendo a questo stato di infiammazione: se non posso cambiare l’età, posso modificare le abitudini relative al fumo, al consumo di alcol, all’alimentazione, all’attività fisica. E, cosa particolarmente importante, posso concentrarmi sulla cura di eventuali altre coinfezioni, ad esempio quelle da virus epatitici: spesso una risposta immunitaria imperfetta viene a correggersi una volta eradicata l’infezione da HCV.

Parliamo delle conseguenze che l’infiammazione ha sulla salute delle persone.
Lo stato di infiammazione cronica determina un esaurimento delle nostre difese immunitarie e di conseguenza provoca un invecchiamento precoce. Sostanzialmente quello che si evidenzia nelle persone con infezione cronica da HIV è che hanno, rispetto a un gruppo di popolazione sieronegativa di pari età, una più frequente insorgenza di patologie legate all’invecchiamento, dovute proprio al continuo stato infiammatorio in cui si trovano. Ovviamente questo non è l’unico fattore che contribuisce a un invecchiamento precoce: sarebbe sbagliato pensare alle categorie dei soggetti HIV positivi e di quelli HIV negativi in senso astratto, ogni persona ha le sue abitudini, il suo stile di vita, il fumo di sigaretta, il consumo di alcol e tutti gli altri fattori che contribuiscono a determinare il benessere o meno del proprio sistema immune.

A livello d’organo, quali sono le conseguenze?
La salute dell’apparato cardiovascolare e il meccanismo delle dislipidemie sono sicuramente strettamente connessi con i fenomeni infiammatori. L’arteriosclerosi è una malattia infiammatoria delle arteriole; a fronte di un accumulo di lipidi nel sangue, non a tutte le persone viene un ispessimento delle pareti delle arteriole e nelle persone HIV positive questo accade più spesso. Anche la maggior frequenza di tumori solidi e, in generale, dei tumori non-AIDS correlati sembra dovuta a uno stato immune esausto: ciascuno di noi produce una quantità notevole di cellule tumorali che normalmente il sistema immunitario riesce a distruggere, ma questo meccanismo non funziona adeguatamente se c’è uno stato di attivazione cronica.

Parlando di infiammazione cronica, viene da chiedersi quanto questa incida sulle aspettative di vita delle persone con HIV: ci sono dati nuovi in questo campo?
Abbiamo pubblicato recentemente, con Giovanni Guaraldi e altri colleghi di Modena e del San Raffaele, un articolo che mostra come l’attesa di vita delle persone con HIV nel Nord Italia si avvicini sempre più a quella della popolazione generale. Personalmente credo che questo sia correlato con un inizio precoce della terapia antiretrovirale, di cui io sono una sostenitrice: un intervento immediato, quando il sistema immunitario funziona relativamente bene, che porti all’abbattimento della carica virale correla con una minore insorgenza di fenomeni non HIV-correlati che porta di conseguenza a una più lunga aspettativa di vita.

articolo originariamente apparso su Anlaids ByMail n. 59 di febbraio 2014

5XMILLE

FORUM